刘表收留自己，刘表答应并将属地新野交于刘备镇守，于是麋芳又随刘备到了新野。
公元208年，曹操亲率大军南下。刚承刘表遗权的刘琮，在示降曹操后，方才通知刘备。刘备仓促间带领部下南撤，途经荆州城旁，城内十余万民众，要求跟着刘备逃难。当刘备军民行至长坂坡时，曹纯的"虎豹骑"紧撵上来，打得刘备七零八落，甘夫人投井自尽，其子刘禅幸亏赵云保护，得以生还。之后麋芳跟随刘备一起逃到江夏。
记述这么一大段流水账，目的在于说明，那段时期，麋芳与其兄长麋竺，不是在陪刘备逃亡，就是在伴刘备寄人篱下。但不管多苦多累，兄弟俩始终不改初心，没有离开己经多次显现"有奶便是娘"、"病急乱投医"、"流氓加无赖"秉性的刘备。
赤壁之战后，仗着与东吴有过短暂"蜜月期"，刘备向孙权提出暂借荆州、日后一有去处、必予归还的要求。其时刘备已是孙权妹夫，加上鲁肃等人力劝孙权考量大局，孙权也就同意刘备之求。有了立身之地，刘备决定报答麇竺，任命其为安汉将军，地位明显高于诸葛亮。
刘备进入益州，开始露出"老赖"面目：，拒还荆州，以至蜀、吴之间，发生诸多纠葛。如此到了公元219年，关羽开始北伐。东吴大将吕蒙，以身体染恙、回家休养之招，骗得关羽将镇守荆州军队，调到北伐前线。吕蒙、陆逊乘虚攻下公安，又让降将傅士仁游说麋芳献城降吴。想起以往关羽不待见自己，更担忧关羽"回来收拾自己"，麋芳遂投吕蒙。出于心理战需要，吕蒙不仅优待蜀汉降兵，而且对荆州人们，实施秋毫不犯的政策。如此更加导致平时自以为是的关羽，陷入众叛亲离之地，最终败走麦城，死于东吴将领潘璋手中。闻知麋芳降吴，麋竺羞愧而死。降吴后的麇芳，虽然官职不变，但也经常遭受虞翻等东吴臣将侮辱，郁闷非常。
公元222年，刘备亲率七十万大军伐吴，孙权遣派潘璋、马忠前往拦阻，双方互有胜负：马忠箭伤黄忠死于阵前；潘璋则被关兴斩于庙中。最后马忠带残兵退到江渚，然后召麋芳、傅士仁共同防御，伺机为潘璋报仇。
对峙期间，麋芳、傅士仁屡次听到将士们后悔当年降吴言论。为防兵变，俩人萌生复投刘备之念，于是刺杀马忠，割其首级，献于刘备。
其时刘备拥有必胜信念，他无视麋芳、傅士仁投诚，下令凌迟他俩，以祭关羽亡灵。
对于刘备此举，史学界一直大加鞑伐。是的，麋芳、傅士仁固然应对失去荆州负责，但荆州本就
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